С тех пор как начали использовать внутрисуставное вве­дение кортикостероидов, в качестве лечения заболеваний суставов, они стали стандартно вводиться во многие схе­мы лечения. Хотя сегодня в клинической практике при­меняется большое количество других внутрисуставных и системных препаратов, только некоторые из этих препа­ратов также эффективно уменьшают клиническую хро­моту, как и внутрисуставные кортикостероиды. Как и со многими препаратами, использование внутрисуставных кортикостероидов должно рассматриваться с учетом та­ких факторов, как риск, польза, стоимость. Эта глава по­священа в основном кортикостероидам, но подобное от­ношение должно быть уделено другим схемам лечения, чтобы помочь в подходе к клиническим случаям. В главе описаны три наиболее часто используемых внутрису­ставных кортикостероида, которые доступны на момент написания главы. В главу включены основы фармаколо­гии, научные исследования, посвященные каждому пре­парату, рекомендованные общие дозы, предложения о по-слеинъекционном периоде отдыха и регулирующие положения о разрешенных случаях применения. Цель главы рассказать о современном использовании внутрисустав­ных кортикостероидов.

Использование кортикостероидов для лечения забо­леваний суставов у лошадей, в дополнение к дискуссиям вокруг соотношения риска и пользы от их использова­ния, обсуждалось целых 5 десятилетий как в научной, так и обычной прессе. О первом использовании гидрокорти­зона для лечения клинических мышечных заболеваний у 94 лошадей и КРС было сообщено в 1955 г. За этим сооб­щением последовала серия исследований Van Pelt с со­трудниками, которые оценили определенное количество кортикостероидных препаратов, для лечения различных клинических состояний. Отмечались в основном поло­жительные результаты, но все исследования плохо кон­тролировались. Некоторые, если таковые вообще име­лись, ранние клинические наблюдения, в которых гово­рилось об опасном эффекте, связанном с назначением внутрисуставных кортикостероидов, выдержали тща­тельную современную научную проверку. В частности, большинство этих сообщений страдало недостатком со­ответствующей контрольной популяции, которая должна подтверждать, что отмечаемый вредный эффект, который возникает в суставах при лечении кортикостероидами, не мог возникнуть как естественное прогрессирование забо­левания.

Были напечатаны исчерпывающие сообщения, касаю­щиеся пользы и споров вокруг применения внутрисустав­ных кортикостероидов, и они служат хорошими ссылка­ми, если необходима более подробная информация. Тре­вожные утверждения, такие как: «Пациент на кортико-стероидах может сразу идти в секционный кабинет» и «Лошадь может сносить суставную поверхность прямо до кости в разрушенном кортикостероидами суставе», суще­ствуют в литературе, несмотря на отсутствие научного подтверждения этих заявлений. Изучение исторической литературы обязательно в дополнение к критически оце­ниваемой будущей литературе для развития лечения су­ставов у лошадей.

ФАРМАКОЛОГИЯ

Современные кортикостероиды, применяемые для вну­трисуставного введения, только синтетические. Эти сое­динения были созданы, чтобы увеличить противовоспа­лительный эффект и уменьшить их влияние на водно-минеральный обмен, что характерно для естественных кортикостероидов. Эти соединения также были искус­ственно изменены, чтобы контролировать длительность действия, особенно растворимость в жирах и воде, кото­рая, как считается, влияет на продолжительность дей­ствия после системного применения. Растворимость в жирах может контролироваться, в зависимости от слож­ного эфира, присоединенного к основной стероидной молекуле.

Научных исследований, рассчитывающих длитель­ность действия внутрисуставных кортикостероидов, не хватает, и многие данные в публикуемой литературе ос­новываются на системном введении. Существуют доказа­тельства, что соединения с медленным началом действия и длительной продолжительностью действия при систем­ном введении, быстро превращаются в активные соедине­ния после внутрисуставного введения. Продолжитель­ность действия внутри сустава при этом может умень­шаться, а может и не изменяться. Мысль, что «коротко­действующие» и «длительно действующие» кортикосте­роиды должны смешиваться, чтобы добиться быстрого и длительного лечения сустава, должна пройти проверку. Основываясь отчасти на супрессии адреналовой системы и эпизодических сообщениях после внутрисуставного применения, сукцинатные и фосфатные эфиры, возмож­но, ассоциируются с препаратами короткого действия.

Ацетатные и ацетонидные эфиры трудно растворимы в воде и легче растворимы в жирах, таким образом, препа­раты, связанные с этими эфирами, считается, имеют сред­нюю продолжительность действия. Легко растворимый в жирах и трудно растворимый в воде эфир – это гексаце-тонид, доступный как триамцинолон гексаценомид. Этот препарат считается самым длительно действующим кор-тикостероидом для внутрисуставного применения и ши­роко используется в гуманитарной медицине. На сегод­няшний день Celestone Solupan относительно широко ис-нользуемый кортикостероид в конной практике. Этот препарат состоит из бетаметазона натрия фосфата и бетаметазона ацетата и был разработан, чтобы обеспечивать быстрое начало действия и длительную продолжитель­ность действия. Однако, наиболее широко применяются в конной практике триамцинолон ацетонид (Vetalog) -препарат, который, как считается, имеет среднюю про­должительность действия, и метилпреднизолон ацетат (Depo-Medrol), который имеет наиболее продолжитель­ное действие.

ИССЛЕДОВАНИЯ У ЛОШАДЕЙ

Проведено большое количество исследований, как in vitro, так и in vivo, чтобы оценить воздействие кортикостерои­дов на ткани лошадей. Несколько исследований клиниче­ских случаев, являющихся результатом использования внутрисуставных кортикостероидов также были опубли­кованы. Большинство из этих исследований было прове­дено на здоровых тканях, будь то нормальный суставной хрящ, который был извлечен и использован в исследова­ниях in vitro, или нормальные суставы лошади в исследо­ваниях от vivo. В недавно опубликованной литературе предполагается, что нормальная ткань сустава реагирует отлично от пораженной или напряженной ткани сустава. В частности, некоторые повреждающие эффекты, связан­ные с использованием кортикостероидов, не наблюдались при введении в нормальную ткань, тогда как та же доза при введении в пораженную или напряженную ткань при­водила к нежелательным последствиям. Отсюда следует, что необходимо проявлять осторожность, когда интерпре­тируются данные исследований, проведенных на нор­мальных тканях сустава, и особенно заключения о клини­ческом использовании кортикостероидов, так как клини­ческими показаниями для введения препаратов в сустав являются пораженные ткани сустава.

Бетаметазон

Бетаметазон – препарат, который редко использовали в исследованиях у лошадей. В это могла внести свой вклад несовместимая пригодность ветеринарных и гуманитар­ных препаратов. На сегодня единственным доступным бетаметазонсодержащим препаратом является только Celestone Soluspan, хотя фармакопейные рецепты исто­рически могли поставлять сходные продукты (3 г натрия бетаметазона фосфата и 3 г бетаметазона ацетата).

Одно заслуживающее внимание исследование было проведено у лошадей с использованием Betavet. Это ис­следование было одним из первых, в котором использова­ли остеохондральный фрагмент, созданный артроскопически, чтобы сымитировать заболевание сустава. Хотя мо­дель была на ранней стадии развития и патология, вы­званная в модели, не достигла статистически значимого уровня, все же никаких значительных вредных воздей­ствий после применения Betavet не наблюдали при дву­кратном введении 15 г препарата с интервалом 14 дней. Никаких значительных положительных воздействий не было подтверждено этими исследованиями, в результате которых в свете эпизодического клинического успеха это­го средства, было высказано предположение о том, что са­ма модель внесла некоторый вклад в отсутствие значимых находок. Несмотря на отсутствие большого числа иссле­дований у лошадей, средства, содержащие бетаметазон, все еще клинически используются, когда нужен относи­тельно короткодействующий внутрисуставной стероид.

Метилпреднизолон ацетат

В одном из первых исследований, проведенных на ло­шадях, использовали метилпреднизолон ацетат (МПА). В этом исследовании использовали артрото­мию, чтобы экспериментально создать остеохондраль-ный фрагмент, как модель заболевания сустава. Размер фрагмента имел четко выраженное сходство с пластин­чатым переломом, представляющим собой тяжелую форму заболевания сустава, которую не так часто лечат одними кортикостероидами, если подразумевается воз­вращение в спорт. Так же в этом исследовании использо­вали относительно высокую дозу и частый прием, 120 мг МПА, вводили два раза в неделю до четырех инъекций, одновременно с активными физическими нагрузками. В этом исследовании только одна лошадь служила контролем. Хотя это исследование было одним из пер­вых, посвященных использованию кортикостероидов при лечении заболеваний суставов, модель не точно представляет использование кортикостероидов в со­временной практике у лошадей, и одной контрольной лошади было недостаточно, чтобы обеспечить точное воспроизводство эффекта, получаемого от одного большого фрагмента. Вредные эффекты, демонстриру­емые в этом исследовании, должны интерпретировать­ся, имея это в виду.

Совсем недавно действие препарата Depo-Medrol был оценено в исследовании с видоизмененной артро-скопической моделью остеохондральной фрагмента­ции, в которой использовали размер фрагмента, отобра­жающего большинство клинических случаев. Дальней­шая оценка и усовершенствование этой модели заста­вили автора поверить, что она близко имитирует кли­нический синовит и вторичный остеоартрит (ОА), на­блюдаемый при заболевании суставов лошади, но не воссоздает патологию кости, наблюдаемую в клиниче­ских случаях остеохондральной фрагментации. Эта мо­дель является ценной для оценки суставных лекарств и основана на сравнении экспериментальных результатов с эпизодическими клиническими наблюдениями, свя­занными с препаратами, которые тестировались с ис­пользованием модели. Depo-Medrol вводили двукратно в дозе 100 мг с интервалом в 14 дней, через 2 недели по­сле создания фрагмента. В результате были получены как положительные, так и потенциально негативные ре­зультаты. Клиническое уменьшение хромоты не было статистически значимым при сравнении с контрольны­ми лошадьми. Другие параметры суставной боли, такие как-уровень простагландина Е₂ в синовиальной жидко­сти, были значительно улучшены. Также было проде­монстрировано микроскопическое улучшение синови­альной оболочки при введении Depo-Medrol, но микро­скопические и биохимические исследования ткани су­ставного хряща продемонстрировали потенциально не­благоприятные результаты. Это исследование также подтвердило обнаружение «красных, сухих суставов», отмеченных прежде при одновременном применении МПА. В свете сегодняшней литературы, использование монотерапии Depo-Medrol должно рассматриваться с осторожностью, особенно в сильно подвижных суста­вах, в которых защита хряща – основная задача, а также у лошадей, у которых суставы подвергаются быстрому возвращению к физическим нагрузкам.

Триамцинолон ацетонид

Используя ту же модель (описанную выше) артроско-пической остеохондральной фрагментации, была оце­нена эффективность Vetalog. Его вводили двукратно в дозе 12 мг с интервалом в 14 дней. В результате у этих ло­шадей отмечали значительное улучшение клинической хромоты, микроскопического’ строения синовиальной оболочки и параметров суставного хряща, в дополнение к улучшенным биохимическим параметрам как в синови­альной жидкости, так и хряще, по сравнению с лошадьми, которым вводили плацебо. Это было одно из первых ис­следований in vivo, проведенное на лошадях, в результате которого было высказано предположение о хондроза-щитном действии кортикостероидных препаратов. Раз­ница в данных, касающихся Vetalog и Depo-Medrol, за­служивает внимания. Результаты исследования Vetalog побудили некоторых клиницистов предпочтительно ис­пользовать триамцинолонсодержащее средство само­стоятельно или в комбинации с другими средствами при лечении сильно подвижных суставов в тех случаях, ког­да они будут подвергаться быстрому возвращению к фи­зическим нагрузкам.

В заключение, основываясь на данных научной лите­ратуры, опубликованной на момент написания этой гла­вы, для сильно подвижных суставов рекомендуется ис­пользовать препараты либо бетаметазона, либо триамци-нолона. Клинически эти средства часто комбинируются с другими препаратами, такими как натрия гиалуронат, с эпизодически хорошим ответом. Метилпреднизолонсо-держащие препараты, конечно, все еще имеют место в конной практике, оказывая длительное действие после внутрисуставного введения. Доза, частота, схема после инъекционных физических нагрузок и анатомическое по­ложение их использования должны быть продуманы, из-за потенциально повреждающего действия, предполага­емого в настоящей литературе.

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДОЗЫ

Было предпринято несколько исследований, чтобы опре­делить оптимальные дозы кортикостероидов, и некото­рые даже были проделаны с использованием тканей ло­шадей, однако большинство этих исследований было проведено in vitro. Было высказано предположение, что низкие дозы кортикостероидов могут оказывать полезное воздействие без каких-либо побочных эффектов. Даль­нейшая работа с этой теорией получила некоторые спор­ные результаты, когда в недавних исследованиях рассма­тривали дозировки, близкие к тем, которые требовались клинически, чтобы остановить разрушение хряща основ­ным медиатором распада интерлейкином -1. Сегодня ре­комендуемая доза для введения в сустав лежит в преде­лах 6-15 мг для бетаметазона, 6-12 мг для триамцинолона ацетонида или 60-100 мг метилпреднизолона ацетата. Частота введения сводится к минимальному количеству, требуемому для достижения выздоровления. Если требу­ется повторить инъекцию, должны быть предприняты все попытки исключить другие значительные патологии. Ча­стота инъекций отчасти зависит от определенного суста­ва, уровня и степени работы. Например, обоснованную частоту инъекций может составлять: ежегодное введение в дистальный скакательный сустав работающей четверть-мильной лошади или ограниченное количество, два раза в месяц, инъекций в путовый сустав во время активного периода конкурных выступлений.

На практике кортикостероиды часто сочетаются с натрием гиалуронатом. Хотя некоторые научные доказа­тельства поддерживают эту комбинацию, но было опуб­ликовано мало работ, касающихся этого вопроса. Эта комбинированная терапия получила много эпизодиче­ских подкреплений, и в ее основе лежит получаемый эф­фект нормализации сустава натрия гиалуронатом и силь­ное противовоспалительное действие кортикостероидов. Широко используется сочетание натрия гиалуроната в дозе 10-20 мг совместно с вышеуказанными дозами кор­тикостероидов. Даже если эта комбинация не имеет мно­гочисленных опубликованных доказательств эффектив­ности, отсутствие зафиксированного повреждающего воздействия поддерживает ее использование.

Хотя ни одно научное исследование не доказало при­чинной связи между введением внутрисуставных корти­костероидов и возникновением ламинита, различные смешанные факторы обеспечивают некоторую степень взаимосвязи между двумя этими событиями. Поэтому все кортикостероиды могут обладать возможностью ин­дуцировать ламинит, и терапевтический индекс может быть не одинаковым для всех препаратов. Эпизодические сообщения предполагают более узкий терапевтический индекс у Vetalog, по сравнению с Depo-medrol и Beta-vet/Celestone Soluspan, когда речь идет о возникновении ламинита, как вторничного осложнения от внутрисустав­ного введения кортикостероидов. Предполагается, что общая доза Vetalog не должна превышать 18 мг, Depo-Me-drol 200 мг и Betavet 30 мг. Хотя эти цифры базируются на некоторых фактах и некоторых домыслах, одна из основных целей – не допустить развитие ламинита, обус­ловленного введением кортикостероидов, так что эти цифры является отправными для многих практиков.

Схема послеинъкционой физической нагрузки

На сегодня, контролируемые исследования не смогли до­казать, что послеинъекционная физическая нагрузка ве­дет к макроскопической дегенерации тканей сустава, даже когда дозы и частота применения превышали клиниче­ские рекомендации. Это предполагает, что кортикосте­роиды относительно безопасны даже при продолжающих­ся физических нагрузках. Однако это наблюдение относи­тельно упрощено. Необходим более осторожный подход, так как кортикостероиды, как было доказано, нарушают метаболизм суставного хряща, особенно нормального. Хо­тя в щредыдущих секциях указывалось, что не все корти­костероиды имеют одинаковые побочные эффекты, все же при применении некоторых из них возникает наруше­ние метаболизма, который, как считается, вносит вклад в разрушение поверхности сустава, наряду с активными на­грузками. К сожалению, на сегодня уровень нарушения метаболизма, который ведет к длительно текущей патоло­гии, не был определен. В результате многих исследований, оценивающих время, которое требуется, чтобы метабо­лизм хряща вернулся к нормальному, было высказано предположение, что этот период составляет около 4-8 не­дель после последней дозы. Так же в результате исследо­вания, выясняющего повреждения биомеханики в нор­мальном суставном хряще после применения кортикосте-

роидов наряду с энергичными физическими нагрузками, было высказано предположение, что субклинические из­менения должны сохраняться, по крайней мере, месяц. В опубликованных результатах исследований на собаках прозвучало предположение, что некоторый уровень «нор­мальной» нагрузки полезен для метаболизма хряща после применения кортикостероидов.

Не было зафиксировано точной продолжительности послеинъекционной физической нагрузки. Поэтому дол­жны быть учтены различные факторы, чтобы подобрать необходимую схему, включая уровень консервативности клиента. Например, нужно добиться согласия владель­ца/тренера на 4-8-недельный отдых, что обычно трудно сделать. Внутрисуставные кортикостероиды наиболее ве­роятно имеют меньшие побочные эффекты, когда вводят­ся в пораженный сустав. Так как некоторый уровень фи­зической нагрузки, как было показано, увеличивает мета­болизм хряща, автор в качестве рабочего послеинъекционного протокола использует 7-10-дневное стойловое ограничение, затем неделю постепенного возвращения к полной работе. Этот протокол должен использоваться как руководство и может потребовать корректировки по мере поступления дополнительной информации. Но бо­лее ускоренные протоколы были поддержаны некоторы­ми клиницистами без видимых побочных эффектов.

РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ВЫСТУПАЮЩИМИ ЛОШАДЬМИ

В Объединенных Штатах имеются три главенствующие организации, курирующие большинство санкциониро­ванных соревнований лошадей: Американская ассоци­ация конноспортивных соревнований (AHSA), Между­народная федерация конного спорта (FEI) и Междуна­родная ассоциация наблюдателей скаковых лошадей (ARCI). Хотя эти организации имеют разное название, но основная их цель – ограничить использование препара­тов, которые могут искусственно повышать резвость ло­шадей на санкционированных соревнованиях. Исходя из этих положений, использование внутрисуставных корти­костероидов может не в полной мере подходить «медика­ментозной политике», проводимой этими организация­ми. Поэтому практик должен знать период времени «вре­мя удержания», в течение которого лошадь будет давать положительные результаты на кортикостероиды после их применения.

В Канаде, Австралии и Западной Европе время удер­жания базируется на стандартизированных методах, ко­торые помогают исключить межлабораторные различия, обусловленные различными методами определения. Это время опубликовано, обеспечивая свободным руковод­ством людей, работающих с лошадьми. К сожалению, в Америке таких данных, касающихся внутрисуставных кортикостероидов, не существует. Ветеринарные специа­листы всегда должны консультироваться с руководящи­ми организациями по поводу последней информации, ка­сающейся времени удержания, но некоторые основные руководства, базирующиеся на широко распространен­ных методах определения во время данной публикации, включают следующее:

• Метилпреднизолон ацетат определяется около 7-10 дней после однократной внутрисуставной инъекции 200 мг, хотя сообщалось, что в моче его можно определять до 44 дней, при использовании чувствительного метода определения.

•   Триамцинолон ацетонид обычно определяется около
9 дней после внутрисуставной инъекции 30 мг (обра­тите внимание, что эта доза больше, чем рекомендо­ванная общая доза).

•   Не имеется опубликованных данных, касающихся времени выявления производных бетаметазона послевнутрисуставной инъекции; но, экстраполируя опуб­ликованное время определения после системного применения, можно предположить, что время удер­жания, возможно, колеблется от 4 до 7 дней.

Предложенное время удержания должно быть полу­чено из лаборатории, отвечающей за допинг-контрольопределенного соревнования. К тому же необходимознать, как строго руководящие организации регулируют использование кортикостероидов. В целом правила AHSA менее строгие для большинства соревнований (за исключением AQHA санкционированных соревнований)
по сравнению с ARCI или FEI. Строгое соблюдение вре­мени удержания важно,- когда лошадь выступает на со­ревнованиях ARCI или FEI.

В заключение, внутрисуставные кортикостероиды яв­ляются одними из наиболее широко используемых пре­паратов при лечении заболеваний суставов лошадей, и при осторожном использовании и соблюдении предло­женных руководств они могут стать безопасным и эффективным способом лечения сложных болезненных процессов у лошадей.

Отзывы наших клиентов